TRICALS Masterclass 2025
Amsterdam 19 al 21 de febrero de 2025
El pasado mes de febrero se celebró en Amsterdam la Masterclass de TRICALS, la mayor iniciativa para la búsqueda de una cura para la ELA, que ha reunido a clínicos, representantes de compañías farmacéuticas y pacientes, entre otros miembros de la comunidad ELA, con el objetivo de repasar y actualizar los retos a los que nos enfrentamos en los ensayos clínicos. En este evento, la Fundación Luzón ha estado representada por nuestra responsable del Departamento de Investigación, la doctora Raquel Barajas.
Durante las diferentes sesiones se reflexionó sobre las fases preclínicas, destacando el considerable gasto destinado a modelos animales como el de Sod1. Aunque este modelo ha contribuido a entender mejor la enfermedad, no ha resultado ser el más adecuado para probar fármacos. Se discutió la posibilidad de emplear el modelo de TDP43, considerando la enfermedad como una proteinopatía, y utilizar TDP43 como biomarcador. También se mencionó el uso de organoides como modelo de la enfermedad, destacando que todos estos enfoques tienen beneficios, pero también limitaciones.
Ensayos clínicos en fase 2
En el desarrollo de nuevos tratamientos, los ensayos clínicos de fase 2 desempeñan un papel fundamental en la transición entre la investigación preclínica y la evaluación definitiva en eficacia en poblaciones más amplias. Esta fase tiene como principal objetivo generar evidencia preliminar sobre la actividad terapéutica de un fármaco, al mismo tiempo que se consolida la información sobre su seguridad y dosificación óptima. En este contexto, es crucial entender que los criterios de valoración utilizados en la fase 2, si bien son exploratorios, deben estar cuidadosamente definidos para orientar el diseño de la fase 3, sin que ello implique una decisión prematura sobre la viabilidad del tratamiento.
Los objetivos de los ensayos clínicos en fase 2 deben ser los siguientes: confirmar la seguridad, la dosis, el efecto biológico y el efecto clínico con medidas exploratorias. Estas medidas, sin embargo, no deben ser determinantes a la hora de parar el avance de un ensayo clínico de fase 2 a fase 3, pero sí deben ser criterios primarios de evaluación (endpoints primarios) del ensayo clínico en fase 3.
Asimismo, se discutieron las posibles causas por las que un ensayo clínico de fase 2 con resultados positivos puede conducir a una fase 3 sin evidencia de eficacia, entre ellas: el desequilibrio aleatorio en muestras pequeñas, la variabilidad en los criterios de valoración utilizados, la falta de sensibilidad de los criterios primarios de evaluación clínicos, o una sobreinterpretación de señales exploratorias en fases tempranas del desarrollo.
Con frecuencia, los patrocinadores de ensayos clínicos se enfrentan a presiones para avanzar prematuramente de la fase 2 a la fase 3. Esto puede generar la tentación de obtener resultados sobre variables como la supervivencia o la funcionalidad durante la fase 2. Sin embargo, estas variables requieren estudios de mayor duración para ser evaluadas de forma fiable —al menos 18 meses en el caso de la supervivencia y alrededor de 12 meses para escalas funcionales como el ALSFRS-R. Además, los ensayos clínicos en fase 2 suelen contar con muestras pequeñas, lo que incrementa el riesgo de que las diferencias observadas entre grupos se deban a desequilibrios aleatorios más que a un verdadero efecto del tratamiento. En consecuencia, el diseño y el análisis deben enfocarse en dotar de potencia estadística a la fase 3, mientras que la fase 2 debe centrarse en establecer señales preliminares de eficacia, seguridad y dosis y en la validación de los criterios primarios de evaluación relevantes.
Ensayos clínicos en fase 3
Además, se subrayó que el fracaso de los ensayos clínicos en fase 3 podría deberse a un mecanismo de acción inadecuado del fármaco o a la complejidad y heterogeneidad de la enfermedad. La variabilidad entre pacientes subraya la necesidad de diseñar ensayos clínicos en fase 3 con una duración prolongada: al menos 12 meses para evaluar cambios significativos en la escala funcional y hasta 18 meses si se pretende analizar el impacto en la supervivencia. Es importante validar la diana terapéutica para asegurar su relevancia en la enfermedad y confirmar la interacción efectiva del fármaco con dicha diana, verificando que se une de forma específica y a la dosis adecuada.
Se destacó que se debe tener la capacidad de identificar e incluir a la población de pacientes correcta (hacer una buena estratificación de los pacientes y para ello es muy necesario hacer un buen fenotipado de ellos, homogéneo y estándar), la capacidad de estandarizar los resultados y limitar la respuesta de efecto placebo, y la capacidad para mover el compuesto correcto a una fase 3 y escalar efectivamente a una ejecución operacional.
En cuanto al debate sobre si debemos mantener un brazo placebo en los ensayos, es cierto que la ausencia de este grupo placebo podría aumentar la disposición de los pacientes a participar. No obstante, aún no se ha alcanzado el punto en que se pueda prescindir del brazo placebo sin comprometer la fiabilidad y validez de los resultados obtenidos.
El problema hoy en día es que, aunque se logre identificar a una persona con características clínicas similares, las comparaciones suelen basarse en datos históricos, bajo el supuesto de que no ha habido cambios significativos en el manejo de la enfermedad en los últimos años. Sin embargo, a pesar de contar con algunos datos disponibles hasta la fecha, persisten limitaciones importantes para el desarrollo de un modelo de atención sociosanitaria sólido, debido tanto a la calidad subóptima de los datos como a la heterogeneidad en el estándar de atención recibido por los distintos pacientes.
Plataforma Registro Nacional de ELA
Para abordar estas limitaciones existen iniciativas como la plataforma europea Precision ALS o la Plataforma Registro Nacional de ELA en España, que buscan mejorar la recogida y el uso de datos en tiempo real. La Fundación Luzón está impulsando la Plataforma Registro Nacional de ELA para recoger datos homogeneizados y estandarizados con el fin de conocer la realidad de las personas con ELA en España y poder desarrollar estudios de investigación basados en la medicina de precisión.
También se abordó la relevancia de los resultados clínicos medidos mediante herramientas digitales (digital outcomes) y de los resultados reportados por el paciente (PROs, por sus siglas en inglés), los cuales reflejan aspectos que realmente preocupan a los propios pacientes, y que, en ocasiones, no coinciden con los resultados considerados como prioritarios por clínicos o evaluadores. Estos resultados son esenciales para captar el impacto percibido del tratamiento desde la perspectiva del paciente y deben incorporarse de forma sistemática en el diseño de los ensayos.
Otro de los temas tratados durante este evento fue la importancia de los biomarcadores en los ensayos clínicos, especialmente en fase 2, ya que permiten evaluar la respuesta al tratamiento en función de la dosis. No deben limitarse únicamente a biomarcadores ampliamente conocidos como los neurofilamentos o los niveles de SOD1, sino que también es fundamental considerar otros marcadores complementarios que aporten información sobre diferentes dimensiones de la enfermedad. Entre ellos, se destacaron los biomarcadores electrofisiológicos de daño axonal, lo que dio lugar a un debate sobre cuál de ellos resulta más adecuado —incluyendo técnicas como CMAP, CMAP scan, MUNE y MUNIX. Además, se subrayó la utilidad de biomarcadores de conectividad cerebral (como el EEG), de neuroimagen (por ejemplo, la resonancia magnética craneal) y de afectación muscular, evaluada mediante biopsia muscular.
También se hicieron las siguientes consideraciones:
- La importancia de los cuidados en unidades multidisciplinares, que impactan en los resultados del ensayo clínico, tanto en las puntuaciones de las escalas como en la supervivencia.
- El impacto de la centralización en unidades de referencia, lo que limita el acceso de los pacientes y sesga la población estudiada, pero asegura que se mantenga la máxima calidad en centros especializados.
- La relevancia de la formación de los evaluadores clínicos a la hora de medir los aspectos clínicos de la enfermedad para una homogeneización de los datos obtenidos.
Se trató la cuestión de la regulación de acceso, con el hecho de que, en Europa, un ensayo positivo puede tardar hasta 2 años en llevar el fármaco al paciente. Las diferencias en el escenario regulatorio y de estándar de atención (standard of care) deben de ser cuidadosamente consideradas a la hora de diseñar los ensayos clínicos. Debemos predefinir y estandarizar los criterios de atención durante la conducción del ensayo clínico.
La representante de la EMA (Agencia Europea de Medicamentos) enfatizó que es crucial diseñar correctamente los estudios, establecer protocolos basados en guías para armonizar los procedimientos, y evaluar en función de las regiones donde se realicen los ensayos clínicos, debido a los posibles sesgos poblacionales o de atención que pueden existir. Para ello, la EMA está actualizando las Directrices sobre investigación clínica.
En conclusión, la Masterclass de TRICALS ha puesto de relieve la complejidad y los desafíos que enfrentan los ensayos clínicos en la búsqueda de tratamientos eficaces para la ELA. Además, se han manifestado aspectos clave como la validez de los modelos preclínicos, la importancia de definir criterios de valoración adecuados en fase 2, el rol crucial de los biomarcadores y la necesidad de un diseño sólido y estandarizado para las fases avanzadas. Iniciativas como la Plataforma Registro Nacional de ELA buscan mejorar estos procesos, con el objetivo de avanzar hacia terapias más eficaces y centradas en las necesidades reales de los pacientes.
Esta actividad está financiada por el
Ministerio de Derechos Sociales y Agenda 2030
