Desde la Fundación Luzón consideramos, como pilar fundamental de nuestro trabajo, el promover la investigación de la ELA. Trabajamos para fomentar e impulsar la labor de los investigadores, promover las colaboraciones entre ellos, potenciar la realización de ensayos clínicos y divulgar los resultados científicos. Desarrollamos programas de investigación, organizamos foros científicos y jornadas de divulgación.
El Programa de Ayudas para Proyectos de Investigación en ELA Unzué-Luzón tiene como finalidad promocionar la investigación científica de la ELA en España y contribuir a generar un mayor conocimiento científico de esta enfermedad que ayude a conocer las causas, desarrollar biomarcadores e implementar tratamientos clínicos para mejorar la calidad de vida de los pacientes con ELA.
La Fundación Luzón ha contado con la colaboración del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), para que lleve a cabo la evaluación de las solicitudes y el seguimiento científico de los proyectos ganadores.
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Convocatoria 2026
Convocatoria 2025
Dr. Ricardo Rojas García, Hospital de la Santa Creu i Sant Pau.
“Caracterización del perfil transcriptómico en el espectro completo de Esclerosis Lateral Amiotrófica-Demencia frontotemporal (ELA-DFT) para la investigación y validación de biomarcadores en biofluidos”
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa grave y actualmente incurable que provoca una pérdida progresiva de fuerza muscular, dificultando el habla, la movilidad, la deglución e incluso la respiración. Aunque clásicamente se ha considerado como una enfermedad que afecta de forma exclusiva al sistema motor, en algunos casos pueden presentarse síntomas fuera de este sistema. Hasta la mitad de las personas afectadas pueden desarrollar alteraciones cognitivas o del comportamiento, y una de cada cinco puede cumplir criterios de demencia frontotemporal (DFT), una forma de deterioro cognitivo que afecta a la personalidad y la conducta. Estas dos enfermedades, ELA y DFT, comparten mecanismos comunes y, en algunos casos, una misma base genética, por lo que hoy se considera que forman parte de un mismo espectro clínico y biológico.
Uno de los grandes retos actuales es entender por qué existe tanta variabilidad entre pacientes: mientras algunos tienen una evolución más lenta, otros empeoran rápidamente; algunos presentan afectación sólo motora, otros combinan síntomas cognitivos o conductuales. Esta diversidad dificulta que el diagnóstico sea temprano, complica la toma de decisiones clínicas y dificulta el diseño de tratamientos personalizados o la participación en ensayos clínicos.
El objetivo principal de este proyecto es encontrar biomarcadores fiables en sangre o líquido cefalorraquídeo que nos ayuden a distinguir mejor los distintos tipos de ELA y DFT, prever su evolución y adaptar el tratamiento y seguimiento de cada persona. Al mismo tiempo, buscamos aumentar el conocimiento sobre los mecanismos fisiopatológicos que explican las diferencias entre pacientes, analizando muestras de tejido cerebral donadas para la investigación. Esto nos permitirá identificar rutas biológicas alteradas en cada subtipo de enfermedad y comprender mejor su origen y progresión. Posteriormente, validaremos esos hallazgos en pacientes reales mediante análisis avanzados en biofluidos, y estudiaremos cómo se relacionan con la evolución clínica de la enfermedad.
Este proyecto tiene un alto potencial de impacto social y sanitario, ya que puede mejorar el diagnóstico precoz, ayudar a predecir el pronóstico de forma más precisa y esperamos que en un futuro permita que las personas con ELA y DFT puedan acceder a tratamientos o ensayos clínicos adecuados a su perfil. También permitirá avanzar en el conocimiento de las causas y mecanismos de estas enfermedades, lo que a medio plazo abre la puerta al desarrollo de terapias más específicas y efectivas.
Este proyecto se desarrollará en estrecha colaboración con bancos de tejidos y en un centro con una plataforma clínica y de laboratorio con amplia experiencia en el campo y las técnicas aplicadas, lo cual facilita la consecución de resultados. Del mismo modo, la interacción con asociaciones de pacientes y el compromiso de difusión de resultados a través de canales digitales especializados, asegura que el conocimiento generado revierta directamente en la sociedad.
Dr. Juan Alberto Ortega Cano, Universidad de Barcelona.
“Descifrando alteraciones tempranas, intrínsecas y extrínsecas, de las células afectadas en el espectro ELA-DFT, para el diseño de nuevos tratamientos”
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT) son dos trastornos neurológicos graves que afectan a diferentes sistemas de neuronas en el cerebro y la médula espinal. Mientras que la ELA debilita los músculos del cuerpo, afectando la habilidad de moverse, hablar y respirar, la DFT causa cambios en la personalidad y el comportamiento, afectando la forma en que una persona interactúa y se relaciona con los demás. Se han observado grandes similitudes en las manifestaciones clínicas entre ELA y DFT, y un porcentaje considerable de pacientes presenten síntomas de ambas enfermedades, lo que ha hecho que se hable del espectro ELA-DFT. Como todavía se desconocen en gran medida las causas de estas enfermedades, en este proyecto queremos investigar a través de técnicas de última generación, los cambios que ocurren de manera simultánea dentro y fuera de las neuronas que están localizadas en las regiones afectadas por estas enfermedades.
Este proyecto se alinea con los objetivos del Programa de Ayudas Unzué-Luzón, ya que es un estudio ambicioso e innovador que tiene como objetivo identificar dianas moleculares involucradas en la patología del ELA y DFT, y que puedan servir para su diagnóstico y tratamiento.
Innovación tecnológica: Mediante una novedosa combinación de técnicas de alto rendimiento realizadas a partir de muestras pareadas de corteza y médula espinal de pacientes del espectro ELA-DFT, buscamos identificar componentes dentro y fuera de las células en estas regiones del sistema nervioso, que de manera más o menos coordinada, puedan estar desencadenando estas patologías.
Innovación conceptual: Creemos que nuestro proyecto puede dar respuesta a preguntas fundamentales sobre el espectro ELA-DFT con respecto a: (a) la conexión en los cambios que ocurren en las neuronas de las distintas regiones afectadas (neuronas motoras espinales y cerebrales en ELA, y neuronas corticales en DFT); (b) el efecto de los cambios en los microambientes que rodean a las neuronas en el cerebro y la médula espinal. Centrarse en la matriz extracelular, que es un componente crítico y a menudo obviado de los microambientes del sistema nervioso, representa un enfoque novedoso para comprender mejor cómo cursan enfermedades neurodegenerativas como la ELA y la DFT; (c) la posibilidad de haber una progresión de la enfermedad que se conserva entre regiones primaria y secundariamente afectadas en la ELA-DFT.
Creemos que nuestro modelo experimental además de ayudar a descifrar mecanismos específicos de la etiología y/o progresión de cada fenotipo dentro del espectro ELA-DFT, puede contribuir a: (1) el descubrimiento de nuevos biomarcadores para un diagnóstico más preciso; (2) la creación de herramientas que permitan agrupar en ensayos clínicos, pacientes dentro del espectro; (3) identificar posibles dianas terapéuticas.
En base a nuestros resultados preliminares, pensamos que nuestro planteamiento experimental puede ser aplicable a la investigación de otras enfermedades neurodegenerativas que afectan a millones de personas en todo el mundo. La probabilidad de desarrollar una enfermedad neurodegenerativa aumenta drásticamente con la edad, y debido al progresivo aumento de la esperanza de vida de la población, una gran parte de la población mundial puede verse afectada por estas patologías. Además, la alta incidencia, alta prevalencia y la falta de tratamientos efectivos hacen que estas enfermedades tengan un alto impacto emocional, financiero y social en pacientes y sus familias. Es por eso, que nuestro proyecto tiene como objetivo buscar aplicaciones diagnósticas y terapéuticas que permitan aliviar los costes personales y económicos que estas enfermedades suponen para nuestra sociedad.
Dr. Tomás Aragón Amonarriz, IIS Biobizkaia.
“VitALS: Una terapia génica de la ELA para incrementar la supervivencia de las motoneuronas”
En la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), el avance de la enfermedad está determinado por la muerte progresiva de neuronas motoras o motoneuronas, que a su vez causa la pérdida progresiva e irreversible y fatal de la función motora. En nuestro grupo, tratamos de detectar los estreses que causan la muerte de las motoneuronas y comprender los mecanismos que se activan por dichos estreses, con el objetivo de modularlos y así conseguir mejorar la supervivencia de estas motoneuronas y detener la enfermedad.
Uno de estos mecanismos clave para la supervivencia de la motoneurona en la ELA es la respuesta integrada al estrés (en inglés integrated stress response, ISR), que ha sido identificada tanto en muestras de pacientes como en modelos experimentales de ELA en el laboratorio. Nuestro grupo y otros han demostrado que, en algunos modelos experimentales de ELA, la modulación de esta respuesta puede mejorar la supervivencia neuronal.
Recientemente, hemos descubierto que, si eliminamos la actividad de una proteína de la ISR (GCN2) conseguimos que una proteína mutante tóxica que causa formas genéticas o familiares de la ELA, (la proteína mutante SOD1 G93A) cambie su comportamiento y reduzca su toxicidad. Más aún, si administramos a ratones ELA un fármaco que impide que GCN2 haga su función, conseguimos un incremento en la supervivencia neuronal y un retraso en la pérdida de la función motora de estos ratones.
Junto a estos hallazgos, otro grupo ha descubierto que la inhibición de GCN2 también puede mejorar la supervivencia de neuronas que contienen mutaciones causativas de ELA en otro gen, el gen C9ORF72. Si la inhibición de GCN2 pudiera mejorar la enfermedad de todos los pacientes de ELA familiar con mutaciones en los genes SOD1 y C9ORF72 conseguiríamos un tratamiento para aproximadamente el 40-50% de los pacientes con ELA familiar, y este tratamiento sería aplicable a muchos de los pacientes con ELA esporádico. También podría usarse en combinación con el fármaco más efectivo en la actualidad, Tofersen, que se aplica exclusivamente a los pacientes con mutaciones en el gen SOD1.
Pensamos que esta futura terapia ha de ser aplicada selectivamente a las motoneuronas, y para ello necesitamos una estrategia terapéutica que alcance a estas células y no al resto del organismo. Como alternativa posible y válida para una prueba de concepto, en este proyecto utilizaremos la terapia génica para llevar la inhibición a las motoneuronas de ratones con ELA. Administrando estos vectores a estos ratones esperamos reducir y/o retrasar la enfermedad de manera significativa en ellos.
De manera análoga y acercándonos a una terapia en células humanas, testaremos nuestros vectores en motoneuronas generadas a partir de células madre obtenidas de pacientes de ELA con mutaciones en otro gen (C9ORF72). Pensamos que los estudios en ratones transgénicos nos mostrarán el efecto de la terapia en un organismo entero, y que el estudio en motoneuronas derivadas de células de pacientes complementa y consolidará nuestros hallazgos.
La evidencia preclínica que buscamos en este estudio es fundamental para llevar esta nueva terapéutica a ensayos clínicos, pero también para explorar si este tratamiento podría beneficiar a otros pacientes de ELA familiar o esporádico.
Dra. Carmen Rodríguez Cueto, Universidad Complutense de Madrid.
“El sistema endocannabinoide en el músculo esquelético: implicaciones en la fisiopatología de la ELA y su potencial terapéutico”
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa progresiva e incurable que provoca la degeneración de las neuronas motoras, encargadas de controlar los movimientos voluntarios. Esta pérdida neuronal conduce a debilidad muscular progresiva, atrofia y parálisis, y, en la mayoría de los casos, fallecimiento entre los 2 y 5 años tras el diagnóstico. Actualmente no existe cura, y los tratamientos disponibles apenas logran ralentizar su evolución. Por ello, existe una necesidad urgente de desarrollar nuevas terapias más eficaces que contribuyan a mejorar tanto la calidad como la esperanza de vida de las personas afectadas por la ELA.
Durante décadas, la investigación en ELA se ha centrado en el sistema nervioso central (SNC). No obstante, estudios recientes han comenzado a cambiar esta visión, mostrando que el músculo esquelético -tradicionalmente considerado un receptor pasivo del daño neuronal- puede tener un papel activo en la aparición y progresión de la enfermedad. Se ha observado que algunos de los primeros signos patológicos de la ELA se manifiestan en el músculo, incluso antes de que se detecte la pérdida de neuronas motoras, lo que sugiere que este tejido podría contribuir directamente al proceso degenerativo. Esto abre una vía completamente nueva para el estudio de la ELA desde una perspectiva periférica, más accesible y con mayores posibilidades de intervención temprana.
En este contexto, el sistema endocannabinoide (SEC), conocido por su papel en la regulación de la inflamación y el metabolismo, emerge como una pieza clave. Aunque tradicionalmente se ha estudiado por su función en el cerebro, hoy sabemos que el SEC también actúa en el músculo. Allí influye directamente en la forma en que se mantiene la conexión entre las neuronas y las fibras musculares, en cómo responde el músculo al daño y en su capacidad de regenerarse.
Este proyecto, liderado por un equipo con amplia experiencia en cannabinoides y neurodegeneración, propone caracterizar por primera vez cómo se comporta el SEC en el músculo a lo largo de la ELA. En particular nos planteamos estudiar el papel de tres elementos clave del SEC (los receptores CB1 y CB2 y la enzima FAAH) en el músculo esquelético a lo largo de la evolución de la ELA. Para ello, contaremos con muestras de pacientes y de modelos animales en diferentes estadios de la enfermedad. También emplearemos ratones modificados genéticamente para observar qué ocurre cuando estos componentes se eliminan de forma específica en el músculo. Además, probaremos tratamientos dirigidos al SEC para evaluar si pueden proteger el músculo y preservar la función neuromuscular. También desarrollaremos modelos celulares para estudiar en detalle los mecanismos celulares implicados.
Este trabajo contribuirá al conocimiento básico necesario para que, en el futuro, la ELA deje de ser una enfermedad sin opciones. Su desarrollo aportará nuevo conocimiento sobre la ELA desde una perspectiva innovadora y periférica y desarrollará herramientas experimentales de gran valor. Pero quizás uno de los principales hitos es que abrirá la puerta a nuevas estrategias terapéuticas centradas en el músculo, más accesibles y con menos efectos secundarios que las dirigidas al SNC. Además, los resultados podrían servir para identificar biomarcadores musculares que faciliten un diagnóstico más temprano o a monitorizar su evolución de forma más precisa. En resumen, este proyecto busca cambiar la forma en que entendemos y abordamos la ELA, apostando por una visión más amplia y por nuevas herramientas terapéuticas. Si tiene éxito, podría abrir el camino hacia tratamientos innovadores para una enfermedad que hoy sigue siendo incurable.
Convocatoria 2024
Dr. Rubèn López Vales, Universidad de Barcelona.
“Unraveling the Mechanisms of Action Underlying the Therapeutic Effects of Maresin-1 in Amyotrophic Lateral Sclerosis”
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa que afecta a las neuronas responsables del movimiento y para la que, actualmente, no existe una cura. La inflamación crónica del sistema nervioso juega un papel importante en su progresión, y por ello los investigadores buscan nuevas formas de controlar este proceso. En este proyecto se estudia Maresina-1 (MaR1), una molécula que nuestro propio organismo produce a partir de ácidos grasos omega-3 y que destaca por su capacidad natural para resolver la inflamación. Durante el primer año de trabajo, el equipo ha analizado cómo y dónde actúa MaR1 en la médula espinal tanto de modelos animales como de personas con ELA. Han identificado tres receptores de la MaR1, LGR6, RORα y GPR37L1, y observado que la enfermedad altera sus niveles. En particular, el receptor LGR6 disminuye de forma notable en fases avanzadas tanto en ratones como en muestras humanas, lo que sugiere que su pérdida podría estar relacionada con la progresión de la enfermedad. Gracias a técnicas de microscopía avanzada, también se ha descubierto qué células del sistema nervioso expresan estos receptores, destacando que LGR6 y GPR37L1 se encuentran sobre todo en astrocitos, mientras que RORα aparece en neuronas.
Un hallazgo clave del proyecto ha sido demostrar que MaR1 necesita el receptor LGR6 para ejercer sus efectos protectores. En ratones modificados genéticamente para carecer de este receptor, el tratamiento con MaR1 dejó de ser eficaz: no mejoró la función motora ni
prolongó la supervivencia, a diferencia de lo observado en estudios previos con animales que sí lo expresaban. Esto confirma que LGR6 es esencial para que MaR1 funcione como potencial terapia. Además, los investigadores han iniciado estudios para entender cómo se
distribuye la molécula en el organismo tras administrarla. Han comprobado que MaR1 llega rápidamente a la sangre y que, en pocos minutos, puede atravesar las barreras biológicas y alcanzar el sistema nervioso central, un requisito fundamental para cualquier tratamiento
destinado a la ELA.
En conjunto, los resultados de esta primera anualidad muestran que MaR1 tiene un respaldo biológico sólido como candidata terapéutica. El proyecto ha permitido identificar el receptor clave mediante el cual actúa, entender mejor los cambios celulares que ocurren durante la enfermedad y confirmar que la molécula puede llegar al lugar donde debe ejercer sus efectos. Estos avances sientan una base científica firme para seguir investigando en profundidad cómo MaR1 ejerce efectos terapéuticos en la ELA y para explorar si, en el futuro, podría convertirse en una nueva estrategia de tratamiento para las personas afectadas por esta enfermedad.
Dr. Raúl Juntas Morales, Instituto de Investigación Vall d’Hebron (VHIR) .
“Developing a Comprehensive Biomarker Panel for Monitoring Progression and Early Detection in ALS Patients”
Durante el primer año, se ha puesto en marcha con éxito una amplia cohorte de pacientes con ELA y controles, y ha empezado a evaluar biomarcadores clínicos y biológicos que podrían ayudar a predecir la evolución de la enfermedad y a mejorar su diagnóstico precoz. El estudio integra cuatro hospitales de España (HUVH, HUAV, H12O) y Francia (CHUM) y se centra en combinar datos clínicos detallados con análisis genéticos, proteómicos y lipidómicos para construir un panel de biomarcadores robusto y aplicable a la práctica clínica.
En este primer año se han incluido 159 personas con ELA, de las cuales 61 forman parte de una cohorte prospectiva que se seguirá a lo largo del tiempo y 98 pertenecen a una cohorte retrospectiva de pacientes ya fallecidos, con datos y muestras recogidos previamente. Además, se han reclutado los controles sanos. Una parte de los pacientes presenta formas familiares de ELA con mutaciones conocidas, y se han identificado 9 casos de inicio temprano, lo que permitirá explorar si estos subgrupos tienen perfiles de biomarcadores diferenciales. El proyecto ya dispone de un volumen importante de muestras biológicas (DNA, suero y RNA), lo que permite abordar análisis genéticos, proteómicos y transcriptómicos orientados a identificar biomarcadores de diagnóstico y de progresión.
En paralelo, se ha empezado a aplicar en la práctica clínica del HUVH el panel de biomarcadores clínicos propuesto por ENCALS, registrando de forma sistemática distintas variables. En un grupo inicial de 18 pacientes, el algoritmo ha mostrado una precisión moderada para clasificar la supervivencia, y se ha determinado que el modelo es una buena herramienta, pero con limitaciones, y que requiere de su validación en una cohorte más amplia. Las limitaciones identificadas sugieren la necesidad de incorporar nuevos biomarcadores clínicos y moleculares al nuevo algoritmo.
El estudio también está incorporando de forma sistemática nuevos marcadores clínicos. Además, se está recogiendo una batería amplia de parámetros analíticos para explorar su relación con la progresión y el pronóstico de la ELA. Este enfoque holístico permitirá evaluar si determinadas alteraciones metabólicas o nutricionales pueden incorporarse al panel de biomarcadores propuesto.
En conjunto, el primer año ha permitido construir la infraestructura clínica, biológica y organizativa necesaria, reclutar una cohorte amplia y diversa de pacientes con ELA y controles, y realizar los primeros análisis de modelos clínicos. Se ha presentado la existencia y objetivos del proyecto en diferentes eventos. Los próximos años estarán centrados en completar el reclutamiento, profundizar en los análisis -ómicos y clínicos, y avanzar hacia el desarrollo de un nuevo panel de biomarcadores que facilite el diagnóstico temprano y la estratificación pronóstica de los pacientes con ELA.
Dr. Oriol Dols Icardo, Instituto de Investigación Sant Pau.
“Assessing the role of CSF immune cells in ALS”
Durante este primer año de ejecución, los esfuerzos se han centrado en la estandarización de los protocolos de recogida y el control de calidad de las células inmunitarias en líquido cefalorraquídeo (LCR). Estos hitos son críticos para asegurar la validez de los datos y proceder con garantías a la fase de secuenciación de ARN a resolución de célula única (scRNAseq).
Hasta la fecha, se ha procesado una cohorte total de 53 individuos. Tras aplicar estrictos criterios de control de calidad (umbral >5,000 células viables para scRNAseq), se ha consolidado una cohorte analizable de 35 individuos, compuesta por pacientes con ELA (n=8) y controles cognitivamente sanos (HC; n=27). Cabe destacar que, en este proceso de cribado, 18 muestras adicionales (ELA, n=10; HC, n=8) fueron procesadas pero excluidas del análisis final por presentar una celularidad insuficiente (<5,000 células), evidenciando la dificultad técnica inherente a este tipo de muestras.
Respecto a la cohorte validada, la edad media de los pacientes con ELA es de 62.6 años (± 8.4), dato consistente con la epidemiología habitual de la enfermedad. El grupo HC presenta una media de 56.6 años (± 8.6), ofreciendo un rango comparable como referencia. En cuanto a la distribución por sexos, se observa un predominio masculino en el grupo ELA (62.5%) frente a una mayor participación femenina en el grupo control (74%). Esta disparidad ha sido identificada y será corregida mediante estrategias de reclutamiento dirigidas durante el segundo año.
Uno de los logros técnicos clave ha sido la cuantificación precisa del componente celular en el LCR, un biofluido caracterizado por su baja celularidad. Los análisis preliminares indican una concentración media de 53.82 cel/µl en pacientes con ELA, frente a 43.87 cel/µl en controles. Aunque incipientes, esta ligera elevación en el grupo ELA sugiere la presencia de procesos neuroinflamatorios activos, una hipótesis central que será explorada en profundidad mediante scRNAseq en la siguiente fase.
Dra. Valle Palomo, IMDEA Nanociencia.
“Investigating Extracellular Vesicles in ALS: from mechanisms to biomarkers”
Este proyecto busca descubrir biomarcadores en vesículas extracelulares que reflejen las alteraciones neuronales presentes en los pacientes con ELA. Para ello, usamos modelos in vitro derivados de iPSC (del inglés, Induced Pluripotent Stem Cells), incluyendo motoneuronas y organoides cerebrales, generados tanto a partir de iPSC de pacientes como modificadas genéticamente para portar mutaciones relacionadas con la ELA. Ambos modelos cerebrales humanos son altamente relevantes ya que mimetizan las alteraciones patológicas observadas en el cerebro de los pacientes, lo que los convierte en herramientas idóneas para estudiar procesos moleculares de la enfermedad y evaluación farmacológica. Finalmente, las alteraciones encontradas en los modelos in vitro de ELA serán validadas en muestras biológicas de pacientes.
Durante el primer año del proyecto, se ha optimizado de forma exitosa el protocolo de generación de motoneuronas a partir de iPSCs. En concreto, se han usado iPSCs de un paciente de ELA con mutación en TARDBP (A382T) y su control isogénico, con la mutación corregida pero idéntico el resto del genoma. Además, también hemos usado líneas de iPSC isogénicas en las que se han introducido mutaciones patológicas en la ELA (SOD1, TARDBP y FUS). Actualmente, estas motoneuronas se emplean para caracterizar diversos procesos patológicos de la ELA, incluyendo la acumulación citosólica de TDP-43, las alteraciones del transporte axonal, la disfunción de la autofagia y la homeostasis mitocondrial. Además, se está analizando la secreción y el contenido de las vesículas extracelulares con el fin de correlacionar los cambios en sus características con los procesos patológicos observados en estos modelos de motoneuronas. De momento, hemos observado alteraciones claras en el transporte axonal y en la secreción de vesículas extracelulares en las motoneuronas derivadas del paciente de ELA portador de la mutacion en TARDBP A382T. Posteriormente, analizaremos si estas alteraciones son compartidas por el resto de mutaciones o si, por el contrario, los procesos patológicos que llevan a la muerte neuronal son específicos de cada mutación. Además, se procederá a realizar tratamientos farmacológicos para identificar terapias capaces de modificar los procesos patológicos previamente identificados.
Por otro lado, durante esta primera anualidad se ha iniciado la optimización del protocolo para generar organoides sensoriomotores a partir de iPSC. Esta técnica avanzada permitirá obtener modelos tridimensionales complejos con los que validar las alteraciones en los procesos patológicos y en las vesículas extracelulares observadas en las motoneuronas derivadas de iPSC.
Finalmente, durante este año se ha iniciado el reclutamiento de pacientes para establecer un biobanco de muestras de plasma de pacientes con ELA, con el fin de validar los potenciales biomarcadores en vesículas extracelulares identificados en los modelos de cultivo. De este modo, estamos avanzando hacia el objetivo final del proyecto de evaluar la correlación entre alteraciones patológicas clave y cambios en las vesículas extracelulares para determinar su potencial uso como biomarcadores de la enfermedad.
Convocatoria 2023
Dr. Abraham Acevedo Arozena, Fundación Canaria Instituto de Investigación Sanitaria de Canarias (FIISC).
“Humanised mouse models to study ATG4B cryptic exon involvement in ALS pathogenesis and its potential as disease biomarker (Hum4ALS)”
La ELA es una enfermedad devastadora que actualmente no tiene cura de la que seguimos sin conocer las causas por la que la padecen la gran mayoría de los pacientes. Actualmente, la mejor manera de estudiar la patogénesis de la enfermedad es trabajar conjuntamente entre investigación clínica en pacientes y modelos de enfermedad, tanto animales como celulares, que nos permiten estudiar los mecanismos moleculares que se encuentran alterados en la enfermedad. En este proyecto nos centramos, por un lado, en generar modelos en el ratón que se asemejen lo más posible a la enfermedad humana, y por otro, en estudiar los efectos moleculares de la enfermedad en los pacientes.
Durante los dos primeros años del proyecto hemos generado dos nuevas cepas de ratón que nos ayudarán a investigar los mecanismos moleculares de la enfermedad. Por un lado, hemos desarrollado una nueva línea de ratón modificada genéticamente que, esperamos, pueda recapitular la principal característica patológica de la enfermedad, que es la presencia de agregados de la proteína TDP-43. Por otro lado, hemos generado otra cepa de ratón que nos ayudará a estudiar el posible papel de la proteína ATG4B en la patología de la ELA. Ya hemos validado ambas nuevas cepas de ratón, que estudiaremos conjuntamente durante el tercer año del proyecto.
Además, en paralelo, en muestras provenientes de pacientes, tanto de sangre como de tejido post-mortem, estudiamos la posibilidad de identificar alteraciones en ATG4B como posible biomarcador de ELA en pacientes.
La concesión de la ayuda nos ha permitido generar las nuevas cepas de ratón trabajando conjuntamente entre dos laboratorios de Lleida y Tenerife centrados en la investigación en ELA. Aunque ya habíamos colaborado en otros proyectos de menor envergadura, la concesión de este proyecto nos está permitiendo trabajar conjuntamente en un proyecto más ambicioso que solo es posible gracias a la interacción entre los dos laboratorios. Aunque la caracterización de estas nuevas líneas nos llevará unos años, esperamos que el nuevo conocimiento y los nuevos modelos generados sean utilizados por la comunidad científica en el futuro para poder entender mejor la patogénesis de la enfermedad.
Dra. Estela Area Gómez, Centro de Investigaciones Biológicas «Margarita Salas» (CSIC).
“Rescuing MAM dysfunction and TDP-43 pathology in ALS by protein kinase inhibitors”
En la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se han descrito de forma temprana alteraciones metabólicas como defectos en el consumo de glucosa, el balance lipídico y la composición de membranas celulares. La regulación de estos procesos converge en dominios especializados del retículo endoplásmico (RE) en contacto con mitocondrias, denominados MAM (Membrane-associated ER membranes), los cuales coordinan actividades enzimáticas clave para la homeostasis celular.
Diversos estudios, incluido nuestro trabajo previo, indican que la formación y función de los MAM se encuentran alteradas en células de pacientes con ELA, contribuyendo a la disfunción metabólica propia de la enfermedad. Por ello, nuestra hipótesis de trabajo se basa en que los fallos en la regulación de MAM en la ELA inducen cambios característicos en la composición lipídica celular. Estos cambios pueden detectarse en el tiempo y emplearse como biomarcadores en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de pacientes, además de constituir una herramienta para evaluar el impacto de nuevas estrategias terapéuticas.
Nuestro objetivo general es analizar el impacto de las alteraciones en MAM sobre la composición lipídica de linfoblastos y PBMC de pacientes con ELA, identificar lípidos marcadores de disfunción MAM con potencial diagnóstico, y evaluar si compuestos experimentales desarrollados en el laboratorio de la Dra. Ana Martínez pueden restaurar la actividad de MAM y revertir las alteraciones lipídicas observadas.
En el primer periodo de este proyecto, obtuvimos y confirmamos que la regulación de MAM se encuentra alterada en linfoblastos de pacientes con ELA, tanto familiar como esporádica. Además, observamos un bloqueo en la utilización de glucosa como fuente principal de carbono para generación de ATP. La acumulación de glucosa no utilizada se correlaciona con un incremento en glucosilceramidas y gangliósidos, una serie de esfingolípidos complejos implicados en la modulación de procesos tales como diferenciación y regulación de receptores de membrana. Estos lípidos se perfilan como excelentes indicadores de disfunción MAM y como reporteros del efecto farmacológico de compuestos experimentales. Por ello, nos encontramos evaluando el impacto de diferentes compuestos desarrollados por el grupo de la Dra. Ana Martínez.
En el próximo periodo de este proyecto, no proponemos:
- Completar el análisis lipídico en PBMC de una cohorte ampliada de pacientes.
- Validar los lípidos identificados como biomarcadores funcionales de MAM.
- Profundizar en el mecanismo de acción del compuesto con resultados positivos.
- Preparar manuscrito científico y reporte para difusión de resultados.
Dr. Alberto García Redondo, Fundación de investigación biomédica del Hospital 12 de Octubre.
“Personalized medicine for ALS by using novel synthetic editing systems – SynCas”
La ELA hereditaria supone el 10 % de los casos de esta enfermedad. Estas ELAs genéticas poseen mutaciones que son causa de la enfermedad. En este proyecto pretendemos corregir dichas mutaciones en el propio tejido mediante edición génica y así revertir los síntomas de la enfermedad. Para ello, se va a probar tanto en modelos animales como en células procedentes de pacientes con ELA genética. Se están poniendo a punto las herramientas con las que se va a realizar la corrección de los errores genéticos.
El sistema elegido de edición génica (corta-pega de ADN) es la edición directa de bases. En lugar de utilizar CRISPR-Cas (que corta la doble hebra y genera errores en la edición) se usa un sistema de corte llamado CAS nickasa que corta sólo una de las hebras y, unido a una desaminasa, corrige la secuencia del ADN transformando las C (citosinas) en T (timinas), o las G (guaninas) en A (adeninas). Esta maquinaria funciona como una goma que elimina los errores de escritura justo en la letra que deseamos corregir (borra y corrige).
Durante este año se han puesto a punto en modelos celulares HEK293T los sistemas de edición directa “eNme2C-CBE6b” y “eNme2C-CBE6c”. La edición con CBE6b es visible, principalmente en cambios de base C a T y G a A, aunque tiene poca eficacia (33%). Y, además, aprendemos a mejorar la edición mediante el uso de un plásmido para el ARN guía en lugar de un ADN linear. Finalmente, se mejora la eficacia aumentando la concentración celular.
Dr. Jose Ramón Naranjo Orovio, Centro Nacional de Biotecnología (CSIC).
“New approaches for the treatment of ALS: regulation of proteostasis with ligands of the DREAM protein”
Como en otras enfermedades neurodegenerativas, en la Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA) el mecanismo que regula la síntesis y la degradación de proteínas defectuosamente procesadas (homeostasis de proteínas) está alterado lo que lleva a la acumulación progresiva de agregados proteicos, al bloqueo de múltiples funciones celulares y a la muerte de las motoneuronas. Nuestro proyecto pretende investigar este proceso para aportar nuevas herramientas efectivas para una medicina de precisión para un tratamiento efectivo de la ELA.
Nuestra diana para regular la homeostasis proteica es la interacción entre ATF6 y DREAM. Para ello disponemos de dos posibles abordajes: el primero es reducir esta interacción mediante moléculas pequeñas capaces de unirse a DREAM y desplazarlo de su unión a ATF6 y el segundo es reducir los niveles de proteína DREAM usando ARN de interferencia. En ambos casos, el resultado es que liberamos más ATF6 para que ejerza su función reparadora.
En los dos primeros años de proyecto Unzué-Luzón hemos consolidado o validado, respectivamente, estas aproximaciones analizando su efecto en la aparición y el desarrollo de la enfermedad en modelos murinos de ELA bien con tratamiento crónico con ligandos DREAM o mediante la mediante la manipulación genética para eliminar una o dos copias de DREAM en estos ratones. Además hemos caracterizado múltiples dianas del sistema inmunitario a nivel de sistema nervioso que están relacionadas con el desarrollo de la ELA y cuya expresión se regula por los ligandos DREAM o por su eliminación.
El desarrollo de esta nueva vía terapéutica puede ser importante para aumentar el naciente arsenal terapéutico disponible (riluzol, edaravone, tofersen, … ) y diversificar los posibles tratamientos combinados con dos o más fármacos posiblemente fundamentales para la cura de una patología compleja como el ELA.
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