Investigación

Análisis de la incidencia de los factores ambientales en el origen de la ELA

Mónica Povedano

Hace unos días leíamos una noticia donde se ha asociado un grupo de casos de esclerosis lateral amiotrófica (ELA) en Francia al consumo de un hongo silvestre tóxico como posible causa de la enfermedad. En la Fundación Luzón hemos hecho esta breve revisión del impacto de las condiciones ambientales en el desarrollo de la ELA.

La patología de la neurona motora está influenciada por la genética y por varios factores del ambiente y de estilo de vida, lo que se conoce como “exposoma”. Si bien es cierto que se entiende que estos factores externos pueden influir en la aparición y desarrollo de la enfermedad, ninguno de ellos se puede señalar como causa directa de la misma. La evidencia que demuestra una relación entre factores ambientales y la ELA es limitada e insuficiente. Para todos estos factores además se debe tener en cuenta la dosis y el tiempo de exposición y el momento de la vida en el que estamos expuestos para determinar si juegan o no un papel en el desarrollo de la enfermedad.

La idea de que los factores ambientales puedan causar ELA se remonta a 1907, cuando Kinnier Wilson sugirió que la exposición al plomo podría ser un factor de riesgo. Por eso, en epidemiología ambiental, se dice que estos factores están «asociados» con la ELA, pero no comprobados como causa directa.

Wild introdujo el término «exposoma» para abarcar las exposiciones ambientales y de estilo de vida que a lo largo de nuestra vida aparecen y pueden relacionarse con una enfermedad1.También destacó la dificultad de identificar los factores ambientales y genéticos causantes, cuando ambos tienen una baja penetración en la población. Entre los distintos factores ambientales o de estilo de vida incluidos como posibles agentes causantes encontramos: los metales pesados (como el plomo y el mercurio), los productos químicos agrícolas e industriales, los disolventes/desengrasantes de limpieza, los disolventes aromáticos, los contaminantes orgánicos persistentes, el tabaco, ciertas ocupaciones (como el servicio militar), y lesiones en la cabeza.

Un ejemplo en particular es el estudio en la población de Guam, donde se ha vinculado la exposición de cianobacterias y su toxina neurotóxica, β-N-metilamino-L-alanina (BMAA) con la ELA2.

La revisión de la literatura sobre los tóxicos ambientales y la ELA revela que la exposición a pesticidas es el factor con más evidencia relacionado con el desarrollo de la enfermedad3–4–5. En relación a la exposición a metales, la evidencia sistemática incluye principalmente plomo, aunque también hierro, selenio, manganeso, mercurio y aluminio6–7. Sin embargo, existen estudios sobre la relación entre metales y enfermedades neurodegenerativas que indican que no hay suficiente evidencia para afirmar que exista una relación causal entre ellos8.

Otra de las teorías sobre la etiología de la ELA también ha sido relacionada con la exposición a campos magnéticos en algunos estudios ocupacionales99, aunque la evidencia a nivel poblacional es limitada e inconsistente. Esto puede deberse a errores en la clasificación de la exposición o a que, si existe alguna asociación, es indirecta, resultante de la interacción entre factores genéticos y ambientales. En cuanto a la contaminación atmosférica10, hay suficiente evidencia de que está vinculada con enfermedades neurodegenerativas, pero se sabe poco sobre su relación con la ELA. Otras investigaciones han estudiado el impacto del agua potable proveniente de pozos a nivel de local11–12, la participación en la guerra13–14, el peso y el ejercicio físico15.

Interacción Gen-Ambiente-Tiempo

El concepto de interacción gen-ambiente-tiempo (G-E-T)16–17 explica cómo las múltiples toxinas y factores de estilo de vida a los que estamos expuestos a lo largo de la vida dificultan identificar una sola causa de la ELA. Se cree que enfermedades como el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas resultan de exposiciones crónicas que ocurren durante años o décadas. Estas exposiciones suelen estar asociadas a ubicaciones geográficas específicas y ciertos períodos de tiempo, lo que da lugar al concepto de «geografía del tiempo», propuesto originalmente por Hägerstrand y ampliado por Jacquez en el contexto de la ELA18–19.

También es importante preguntar si el efecto de la exposición es acumulativo o si disminuye después de que éste cese. Estos aspectos deben tenerse en cuenta al estudiar la latencia de la ELA debido a exposiciones tóxicas ambientales (lo que se conoce como «período de incubación»). Es poco probable que estudiar las exposiciones sólo en el momento de los síntomas revele toda la información necesaria, ya que la enfermedad probablemente comenzó años antes. Aunque no se tienen pruebas definitivas sobre este “período de incubación» de la ELA, estudios sobre el cáncer sugieren que los efectos de las exposiciones a distintos compuestos como el arsénico pueden aparecer muchos años después, como en el caso del cáncer de vejiga.

En resumen20, con la excepción de los pesticidas, la evidencia sistemática de la asociación entre factores medioambientales y la ELA es muy limitada. Además, la evidencia no proveniente de revisiones sistemáticas es inconsistente y difiere en la población y en el periodo temporal analizado, en el tipo de estudio, el control de las variables y en los métodos estadísticos utilizados. Por lo tanto, la relación entre la ELA y la ingesta de cierto tipo de hongos tóxicos es un ejemplo más dentro de todo el ecosistema que envuelve el desarrollo de la enfermedad para analizar en profundidad en futuras investigaciones, ya que no es determinante con los datos que el estudio aporta para definir una relación causa-efecto entre los hongos y la aparición de la ELA.

La cuestión clave es establecer la relación entre las exposiciones ambientales a lo largo de la vida “exposoma” y los diversos mecanismos que pueden contribuir en la muerte de las neuronas motoras en un proceso convergente, incluyendo el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, estrés del retículo endoplásmico, el mal plegamiento y agregación de proteínas, las anormalidades en el transporte axonal, la excitotoxicidad mediada por glutamato, la inflamación y la desregulación de factores neurotróficos, entre otros. Lo que sí sabemos es que hay dos factores de riesgo ampliamente reconocidos en la ELA: una, la historia familiar y, dos, la edad avanzada. La historia familiar está presente entre el 5% y el 20% de las personas con ELA, y se asume de forma genérica que una historia familiar implica una predisposición genética. Sin embargo, a pesar de haber nacido con un gen de la enfermedad con gran efecto mendeliano, hay individuos con formas de ELA hereditaria que solo desarrollaran la enfermedad en un momento tardío de sus vidas. Independientemente de los antecedentes familiares, el riesgo de padecer ELA aumenta de forma constante con el tiempo, de forma que el efecto acumulativo de la edad alcanza aproximadamente 1 sobre 300 a los 80 años de edad21

Para solventar estos problemas es crucial tener plataformas de datos sanitarios y socioeconómicos de pacientes, donde las variables estén homogeneizadas y estandarizadas, para poder realizar estudios de investigación centrados en el paciente y encaminados hacia la medicina de precisión: obtener el tratamiento adecuado para el paciente adecuado en el momento adecuado y en la dosis correcta. Desde la Fundación Luzón, trabajamos para impulsar la investigación en ELA y apoyamos este tipo de plataformas, como la Plataforma Registro Nacional ELA y Precision ALS, porque es el único camino para encontrar una cura para la ELA.

  1. Caller TA, Field NC, Chipman JW, et al. Spatial clustering of amyotrophic lateral sclerosis and the potential role of BMAA. Amyotroph Lateral Scler. 2012 Jan;13(1):25-32. ↩︎
  2. M. Kogevinas, S. Kyrtopoulos, M. Nieuwenhuijsen, et al. The exposome in practice: Design of the EXPOSOMICS project . Int J Hyg Environ Health. 2017 Mar;220(2 Pt A):142-151. ↩︎
  3. Kang H, Cha ES, Choi GJ, et al. Amyotrophic lateral sclerosis and agricultural environments: a systematic review. J Korean Med Sci. 2014 Dec;29(12):1610-7. ↩︎
  4. Mostafalou S, Abdollahi M. Pesticides: an update of human exposure and toxicity. Pesticides: an update of human exposure and toxicity. Arch Toxicol 2017; 91: 549–599. ↩︎
  5. Kamel F, Umbach DM, Bedlack RS, et al. Pesticide exposure and amyotrophic lateral sclerosis. Neurotoxicology. 2012 Jun;33(3):457-62. ↩︎
  6. Maya S, Prakash T, Madhu KD, Goli D. Multifaceted effects of aluminium in neurodegenerative diseases: a review. Biomed Pharmacother. 2016 Oct;83:746- 754. ↩︎
  7. Cicero CE, Mostile G, Vasta R, et al. Metals and neurodegenerative diseases. A systematic review. Environ Res 2017; 159: 82–94. ↩︎
  8. Ingre C, Roos PM, Piehl F, et al. Risk factors for amyotrophic lateral sclerosis. Clin Epidemiol. 2015 Feb 12;7:181-93 ↩︎
  9. Oskarsson B, Horton DK, Mitsumoto H. Potential environmental factors in amyotrophic lateral sclerosis. Neurol Clin 2015; 33: 877– 888. ↩︎
  10. Cicero CE, Mostile G, Vasta R, et al. Metals and neurodegenerative diseases. A systematic review. Environ Res 2017; 159: 82–94. ↩︎
  11. Vinceti M, Malagoli C, Fabbi S, et al. Magnetic fields exposure from high-voltage power lines and risk of amyotrophic lateral sclerosis in two Italian populations. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2017 Nov;18(7-8):583-589. ↩︎
  12. Malek A, Barchowsky A, Bowser R, et al. Exposure to hazardous air pollutants and the risk of amyotrophic lateral sclerosis. Environ Pollut. 2015 Feb;197:181-186. ↩︎
  13. Caller TA, Field NC, Chipman JW, Shi X, Harris BT, Stommel EW. Spatial clustering of amyotrophic lateral sclerosis and the potential role of BMAA. Amyotroph Lateral Scler 2012; 13: 25–32. ↩︎
  14. Caller TA, Chipman JW, Field NC, et al. Spatial analysis of amyotrophic lateral sclerosis in Northern New England, USA, 1997–2009. Muscle Nerve 2013; 48: 235–241. ↩︎
  15. McKay KA, Smith KA, Smertinaite L, et al. Military service and related risk factors for amyotrophic lateral sclerosis. Acta Neurol Scand. 2021 Jan; 143(1): 39–50. ↩︎
  16. Weisskopf M, Cudkowicz ME, Johnson N. Military Service and Amyotrophic Lateral Sclerosis in a Population-based Cohort Epidemiology. 2015 Nov; 26(6): 831– 838. ↩︎
  17. Gallo V, Wark P, Jenab M, et al. Prediagnostic body fat and risk of death from amyotrophic lateral sclerosis: the EPIC cohort. Neurology. 2013 Feb 26;80(9):829-38. ↩︎
  18. Bradley WG, Andrew AS, Traynor BJ, et al. Gene-Environment-Time Interactions in Neurodegenerative Diseases: Hypotheses and Research Approaches. Ann Neurosci. 2018 Dec;25(4):261-267. ↩︎
  19. Al-Chalabi A, Hardiman O. The epidemiology of ALS: A conspiracy of genes, environment and time. Nat Rev Neurol. 2013 Nov;9(11):617-28. ↩︎
  20. Hägerstrand T. Reflections on “What About People in Regional Science?” Papers of the Regional Science Association. 1989;vol 66:pp 1–6. ↩︎
  21. Al-Chalabi A, Pearce N. Mapping the human exposome: Without it, how can we find environmental risk factors for ALS?. Epidemiology. 2015 Nov;26(6):821-3..  ↩︎

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